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M
acroglobulinemia
de
W
aldenström
–
uma
revisão
R
ev
A
ssoc
M
ed
B
ras
2014; 60(5):490-499
491
uma idade avançada, cerca de 50% dos doentes morre em
decorrência de comorbidades não relacionadas direta-
mente com a MW.
3
E
tiologia
A sua etiologia é desconhecida, porém, vários estudos su-
gerem possível relação causal com doenças autoimunes,
exposição a fatores ambientais e estimulação antigênica
crônica, como a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC).
Apesar da elevada incidência da infecção pelo VHC nes-
ses doentes, não foi encontrada uma associação estatis-
ticamente significativa entre esta e a MW.
5
Em relação à predisposição familiar, estima-se asso-
ciação em 20% dos casos.
6,7
Na relação familiar de 1º grau,
existe risco elevado de desenvolvimento de doença linfo-
proliferativa, que é 20 vezes superior para MW/LLP.
8
F
isiopatologia
Acredita-se que a MW tenha origem nos linfócitos B de
memória.
9,10
Esses linfócitos descendem dos linfócitos B
que proliferaram nos centros germinativos dos nódulos
linfáticos (linfócitos B pós-centro germinativo), que acu-
mulam todas as alterações genéticas que ocorreram nes-
ses centros. Desta forma, na maioria dos casos, as células
B neoplásicas apresentam hipermutação somática nos
genes que codificam para as regiões hipervariáveis das ca-
deias pesadas das imunoglobulinas (genes
V
H
).
11,12
Toda-
via, em alguns casos, as células B neoplásicas têm origem
em linfócitos B que sofrerammutação somática fora dos
centros germinativos.
13
Em outros casos, não evidenciam
mutações somáticas nos genes
V
H
, o que pode ser indica-
tivo de que têm origem em linfócitos B pré-centro germi-
nativo, como os linfócitos B “virgens”.
12
Quanto aos mecanismos envolvidos na fisiopatolo-
gia da MW, destaca-se o bloqueio da troca de isótipo de
imunoglobulinas e o papel das citocinas.
A maioria das células malignas da MW expressa IgM
e IgD de superfície, sugerindo incapacidade intrínseca
para a troca de isótipo.
13
Esse “bloqueio” pode estar rela-
cionado com a ausência/disfunção da enzima citidina de-
saminase induzida pela ativação (AID), que está envolvi-
da na hipermutação somática e no processo de troca de
isótipos de imunoglobulinas.
11,13
Apesar de a troca de isótipo raramente se verificar na
MW, segundo alguns estudos, é possível que ocorra
ex
vivo
e
in vivo
. Kriangkum et al.
11
demonstraram que a AID
pode ser induzida
ex vivo
por meio da estimulação com
CD40L e interleucina-4 (IL-4). Outro estudo evidenciou
a possibilidade de a troca de isótipo ocorrer
in vivo
.
14
Os mastócitos e as várias citocinas têm papel impor-
tante no desenvolvimento da doença.
15
As citocinas po-
dem ser importantes na angiogênese, no aumento da re-
absorção óssea, na proliferação e na sobrevivência de
células malignas e na secreção de IgM monoclonal.
Na MW, os linfócitos Bmalignos expressamo receptor
CD27,
13
que se encontra na membrana dos linfócitos B de
memória e na forma solúvel (sCD27), em elevadas concen-
trações no soro.
15
O sCD27 ativa os mastócitos medulares
por meio da ligação ao CD70. Os mastócitos ativados secre-
tam fatores de crescimento e de sobrevivência dos linfócitos
B, como o CD40L e o APRIL (ligando indutor da prolifera-
ção),
15
que podem contribuir para a diferenciação linfoplas-
mocitoide das células malignas na medula óssea.
M
anifestações
clínicas
A apresentação clínica da MW é variável. A maioria dos
doentes apresenta sintomatologia/manifestações clíni-
cas relacionadas com a hipergamaglobulinemia do tipo
IgM e/ou com a infiltração de órgãos e tecidos pelo LLP,
especialmente a medula óssea. Contudo, alguns doentes
não apresentam qualquer tipo de manifestações clínicas
no momento do diagnóstico.
16
A hiperviscosidade sanguínea determina alterações
hemorreológicas e é uma das características mais relevan-
tes da MW, porém, é observada em menos de 15% dos
doentes no diagnóstico. A elevada dimensão da molécu-
la de IgM monoclonal e a sua elevada concentração con-
tribuem para o aumento da viscosidade sanguínea e re-
sistência vascular, comprometendo o fluxo sanguíneo e
a oxigenação dos tecidos.
17
As principais manifestações clínicas associadas à sín-
drome da hiperviscosidade são hemorragias (epistaxe,
gengivorragias e hemorragia gastrointestinal), alterações
oftalmológicas (papiledema, perda de visão, visão turva
e alterações na retina: hemorragias, exsudatos, dilatação
e segmentação das veias retinianas, trombose venosa), al-
terações neurológicas (cefaleias, vertigens, síncope, sur-
dez, ataxia, diplopia, sonolência e até mesmo convulsões)
e alterações cardíacas (insuficiência cardíaca).
18
Os sintomas de hiperviscosidade manifestam-se, ge-
ralmente, quando a concentração de IgM monoclonal é
superior a 5.000 mg/dL ou quando a viscosidade sérica
atinge 4 a 5 cP (intervalo de referência: 1.4 a 1.8 cP). Con-
tudo, a viscosidade sérica nem sempre é proporcional à
concentração de IgM, e a sua relação com a sintomatolo-
gia não é linear.
16
A crioglobulinemia do tipo I (crioglobulinemia do
tipo IgM, monoclonal) está associada a doenças linfopro-